Định Mệnh Oan Nghiệt của giám chế Đường Cơ Minh quy tụ được bộ 3 diễn viên dày dặn kinh nghiệm của TVB, những cái tên được đánh giá cao về diễn xuất gồm Tô Ngọc Hoa, Đường Ninh và Điền Nhụy Ni. Nội dung của phim xoay quanh 3 chị em nhà họ Dương gồm Dương Thể Lâm (Đường Ninh), Dương Thể Dao (Tô Ngọc Hoa) và Dương Thể Nhu (Điền Nhụy Ni). Câu chuyện bắt đầu từ việc Thể Dao bị bắt và bị khởi tố về tội mưu sát mẹ nuôi. Ở trong tù, Ngọc Hoa vô tình gặp lại người em gái Thể Lâm, hiện đang làm sĩ quan giáo hóa và người chị cả Thể Nhu. Ba chị em cô đã thất lạc nhau từ nhỏ, vì thế mà ngay sau khi biết chuyện, Lâm và Nhu quyết tâm tìm mọi cách để giúp Dao thoát được cảnh tù tội.
Lúc này, Nhu có con với người bạn trai tên là Ngôn Lương (Trần Cẩm Hồng), tuy nhiên ngay sau khi sinh con ra, cô lại phát hiện mình bị mắc bệnh nan y, sự sống chỉ được tính từng năm từng tháng, vì thế mà cô đã quyết định nhận tội thay cho em gái của mình. Trong khi đó, Lâm tiếp tục cuộc điều tra về vụ án giết người của Dao, cũng vì thế mà cô phát hiện ra rằng hồ sơ bệnh án của Nhu thực chất là do chính Dao làm giả hòng lừa chính chị gái của mình, thực tế đã có một kế hoạch cực tinh vi được bày ra bởi Dao.
Không thể chấp nhận được việc làm sai trái đến tận cùng của Dao, cũng như không muốn Nhu phải chịu tù oan nên Lâm đã giúp Nhu vượt ngục, thế nhưng Dao lại muốn ra tay diệt cỏ tận gốc, cô sẵn sàng đuổi cùng giết tận. Chính việc làm này mà cô ta vô tình làm liên lụy tới chính người chồng của mình là Trương Chí Khải (Huỳnh Trí Hiền), từ đó khiến cho gia đình tan nát. Lúc này Dao mới cảm thấy hối hận, nhưng dường như mọi thứ đã quá muộn, tấm bi kịch là không thể thoát được, trong khi án tù vẫn treo lơ lửng trên đầu của 3 chị em….
