Vụ Án Kỳ Bí là bộ phim hình sự rất đáng chú ý của TVB ra mắt năm 2004 khi có sự kết hợp của 2 cái tên xuất sắc của đài là Quách Tấn An và Trần Tuệ San, đồng thời mở ra kỷ nguyên mới cho dòng phim hình sự TVB sau này trở thành chủ lực của đài. Nhân vật chính của Vụ Án Kỳ Bí là viên thanh tra cảnh sát tên Thiên Quang (Quách Tấn An), một người năng nổ và tài ba nhưng tính khí nóng nảy. Anh đang sống cùng mẹ mình là Trương Nguyệt Bình (Thương Thiên Nga), một chuyên viên ngành giám chứng. Dù có thành tích công tác rất tốt nhưng Quang luôn bị ám ảnh bởi cái chết không được sạch sẽ và oai hùng của cha mình là thanh tra cảnh sát Hà Đại Hà. Trong một lần điều tra về vụ án liên hoàn mà diện tình nghi chính là tên giết người năm xưa cha anh đã vô tình để trốn thoát, Thiên Quang gặp Cao San, một cô gái tàn tật ngồi trên xe lăn nhưng rất thông minh, lạc quan và yêu đời.
Cao San là một người khá bảo thủ, cô thường xuyên bảo vệ những chính kiến nặng cảm tính của mình, vì thế 2 người thường xuyên có những cuộc tranh cãi không hồi kết, tuy nhiên chính vì thế mà lâu dần họ trở thành một đôi bạn hợp tác điều tra phá được nhiều vụ án. Nhưng điều đặc biệt và kì lạ là trong một lần tình cờ, Thiên Quang tìm được chiếc điện thoại cũ của những năm 80, thứ có thể giúp anh liên lạc với người trong quá khứ cách anh 20 năm và không ai khác đó chính là người cha mà anh yêu thương nhưng cũng không kém phần căm hận – Hà Lớn.
Sau một khoàng thời gian bên nhau cũng như sát cánh cùng vượt qua những khó khăn, cùng với đó là sự đồng lòng trong công tác phá án, Thiên Quang nhận ra bản thân mình đã yêu Cao San từ bao giờ. Thế nhưng, trớ trêu là San đã từ chối tình cảm của Quang một cách đau khổ bởi cô luôn mặc cảm với đôi chân tật nguyền của mình. Từ đó, Thiên Quang đã quyết định dùng điện thoại liên lạc, nhờ ba anh giúp đỡ cứu Cao San khỏi vụ tai nạn năm xưa đã cướp đi mất đôi chân của cô, nhưng cũng vì thế đã khiến mọi thứ bắt đầu có sự thay đổi một cách chóng mặt….
