Nội dung trong bộ anime Yasuke được lấy bối cảnh ở thế kỷ 16, khi đó tại đất nước Nhật Bản phong kiến được tái hiện bằng ma thuật và công nghệ tiên tiến, vào thời điểm đó xuất hiện một người đàn ông châu Phi tên là Yasuke từ việc phục vụ các nhà truyền giáo Dòng Tên trong cuộc buôn bán ở Nanban trở thành một chiến binh và thuộc hạ phục vụ Chúa Oda Nobunaga . Vào năm 1582, ông đã chứng kiến sự thất thủ của lực lượng Nobunaga trong trận chiến tại chùa Honnō-ji chống lại đội quân của Dark General , người phục vụ cho lãnh chúa ma quỷ Yami no Daimyō. Với cái chết của Nobunaga và sự thất bại của lực lượng của mình, Yami no Daimyō nắm quyền kiểm soát hoàn toàn vùng đất.
Cho đến hai mươi năm sau, Yasuke cố gắng xóa bỏ quá khứ của mình như một ronin huyền thoại được biết đến với cái tên “Samurai đen” đằng sau anh ta và nghỉ hưu như một người lái thuyền ẩn dật tên là Yassan tại một ngôi làng hẻo lánh, từ đó anh muốn sống một cuộc sống bình yên không phải cầm kiếm nữa. Tuy nhiên dường như đó lại là một điều quá xa xỉ đối với Yasuke, cho đến một ngày nọ anh gặp một ca sĩ tại một quán bar địa phương tên là Ichika và sau đó đồng ý đưa cô và con gái Saki, một cô gái ốm yếu với sức mạnh phép thuật bí ẩn, đến gặp một bác sĩ đặc biệt để giúp đỡ về tình trạng của Saki. Sau cuộc tấn công của những người lính đánh thuê đang theo đuổi Ichika và Saki, Yasuke được giao nhiệm vụ bảo vệ Saki trong khi giải quyết quá khứ của mình, đối phó với những kẻ sẽ chinh phục Nhật Bản, và đối mặt với các yếu tố siêu nhiên đen tối khi Yasuke và Saki thấy mình ở giữa một cuộc đấu tranh chống lại các lực lượng của Yami no Daimyō. Câu chuyện kể về võ sĩ Samurai da đen ở Nhật Bản sẽ như thế nào đây?